家族性腫瘍とは

(1)遺伝子と遺伝

　最近の研究によって癌は遺伝子の変異によっておこってくる病気であることがわかってきました。つまり癌は遺伝子病であると言えます。
　しかし、大部分の癌は親から子に遺伝しません。それは大部分の癌が年齢を重ねるにつれて遺伝子（DNA）が傷つくという、後天的な遺伝子の変化によるものだからです。生まれながらにして（先天的に）遺伝子に変異があり、これが親から遺伝したものである場合に限り、遺伝病と言えます。「遺伝子」と「遺伝」は区別して考える必要があります。（図）

(2)家族性腫瘍

　ある家系にがんの異常集積がみられる場合、原因にかかわらず、集積した腫瘍を家族性腫瘍(familial tumor)と称します。一般に家族集積を認める悪性腫瘍は5から10%存在するとされています。
　それには遺伝・環境・偶発の要因があり、若年性腫瘍の大部分を占めます。家族性腫瘍における環境の要因とは、食生活などの生活環境を共にしていることをさします。遺伝の要因が強い場合、遺伝性腫瘍と呼ばれることもあります。（図）

　また、遺伝の関与の程度で癌を分類したKnudsonの分類があります。家族性腫瘍とはOncodeme3とOncodeme4に関連する疾患をさしますが、多くはOncodeme4をさします。Oncodeme3には癌源物質の代謝を支配する遺伝子の多型(polymorphism)などが含まれますが、遺伝子変化は明確でなくその解明には時間がかかると思われます。

Knudson分類	環境要因	遺伝要因	同義語
Oncodeme 1	平均的	平均的	偶発癌
Oncodeme 2	著明に増加	平均的	環境性癌
Oncodeme 3	やや増加	やや増加	多遺伝子性癌
Oncodeme 4	平均的	著明に増加	単一遺伝子性癌

　現在までに、遺伝性腫瘍の原因として判明しているものは(1)癌抑制遺伝子(2)癌遺伝子(3)DNA修復関連遺伝子があります。しかし、これらは研究段階のものから実用的なものまで様々です。アメリカ臨床癌学会(ASCO)のカテゴリーを以下に示します。

●家族性腫瘍に対する遺伝子診断の分類 (J Clin Oncol 14:1730-6;1996)

• Group 1:
  • 責任遺伝子が明確に同定されており、検査の結果によって医療方針を決めることができるような疾患。
  • 家族性大腸腺腫症---APC
  • 多発性内分泌腫瘍症MEN2---RET
  • 網膜芽細胞腫---RB1
  • von Hippel-Lindou病---VHL　など
• Group 2:
  • 責任遺伝子と特定の癌への易罹患性との関連がかなりの程度明らかになっているが、研究的側面を残す。
  • 遺伝性非ポリポージス性大腸癌---MSH2, MLH1, PMS1, PMS2など
  • 家族性乳癌---BRCA1, BRCA2
  • Li-Fraumeni症候群---p53　など
• Group 3:
  • 疾患と突然変異との関係が明らかでない場合、あるいは責任遺伝子との関係がごくわずかな家族でしか分かっていない。
  • 末梢血管拡張性運動失調症---ATM
  • 家族性黒色腫---p16　など

(3)癌が発生するメカニズム

(A)2ヒット説

　小児癌の研究者、Knudsonが唱えた説です。元来、遺伝子は2本が対になっており、通常は一方の遺伝子が変異しても、もう一方の遺伝子が正常であるため、みかけの変化は起きません。「2ヒット説」といって、残ったもう一方の遺伝子にも変異が起きる と初めて癌化に向けての変化が始まります。
　加齢とともに癌ができる場合、もともと正常な体細胞の遺伝子に変異が起き（体細胞変異somatic mutation）、しかも2本の遺伝子に変異が起きる必要がありますから、おのずと高齢で発症します。

　しかし、生まれながらにして一方の遺伝子が変異している場合生殖細胞変異genomic mutation）、「1ヒット」しただけでこういった変化が起きるため、若年で発癌するのです。しかし、家族性腫瘍の患者さんの両親ともに遺伝子変異がない場合もありえます。これは親の生殖遺伝子（精子や卵）に突然変異が起こり、子にはじめて遺伝子変異が起きたものと考えられます（新鮮突然変異）

(B)多段階発癌説

　大腸癌の研究者、Vogelsteinが唱えた説です。多くの癌には複数の遺伝子異常が関わっており、これら複数の遺伝子が多段階で変異し、遺伝子異常が蓄積して発癌に至ると 考えられています。これは高齢で非遺伝性に発生する癌を説明する際に有用です。

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